一种伊立替康的化学半合成工艺,申请号CN200810032566.7-传众专利搜索

一种伊立替康的化学半合成工艺

申请公布号：CN101481377B

申请号：CN200810032566.7

申请日期：2008.01.11

申请公布日期：2012.08.15

申请人：

上海龙翔生物医药开发有限公司

发明人：高河勇;冯虓;韩怡政

分类号：C07D491/22(2006.01)I

主分类号：C07D491/22(2006.01)I

代理机构：

北京金信立方知识产权代理有限公司 11225

代理人：朱梅

地址：201203 上海市浦东新区张江高科技园区哈雷路1043号8号楼306室

摘要：本发明公开了一种伊立替康盐酸盐的半合成方法，该方法包括以下步骤：1)以10羟基喜树碱为原料，通过自由基反应得到中间体7-乙基-10-羟基喜树碱；2)以4-哌啶基哌啶为原料，制得4-哌啶基哌啶甲酸盐，然后氯化得到4-哌啶基哌啶甲酰氯，将其以游离碱的形式直接投下步反应；3)是中间体SN-38与4-哌啶基哌啶甲酰氯的缩合反应，直接得到伊立替康的盐酸盐。本发明具有中间体SN-38的制备操作简便，收率高；侧链4-哌啶基哌啶甲酰氯以游离碱的形式直接参与下一步反应，操作简便，提高了收率，从而降低总的生产成本；整个生产工艺总产率也得到了提高，以10-羟基喜树碱计算总收率达到76％以上，更适合于工业大生产。

主权项：1.一种伊立替康盐酸盐的半合成方法，包括如下步骤：1)中间体SN-38的制备：将原料10-羟基喜树碱溶于有机溶剂与水组成的混合溶剂，使用氙气灯光照，在催化剂硫酸铁作用下与丙醛发生自由基反应，将7位乙基化，得到中间体SN-38；<img file="FSB00000800877000011.GIF" wi="1357" he="365" />2)侧链4-哌啶基哌啶甲酰氯的制备：将4-哌啶基哌啶溶于溶剂，通入干燥的二氧化碳制得4-哌啶基哌啶甲酸，加至弱碱水溶液中成盐后蒸除溶剂，在DMF作用下，与酰氯反应得到4-哌啶基哌啶甲酰氯；<img file="FSB00000800877000012.GIF" wi="1717" he="191" />3)中间体SN-38与侧链4-哌啶基哌啶甲酰氯的缩合反应：将步骤2)中制得的4-哌啶基哌啶甲酰氯不经处理，直接以游离碱的形式与中间体SN-38在溶剂中反应得到伊立替康盐酸盐<img file="FSB00000800877000013.GIF" wi="1554" he="361" />