唑并及咪唑并嘧啶衍生物,申请号TW093129636-传众专利搜索

唑并及咪唑并嘧啶衍生物

申请公布号：TWI297691

申请号：TW093129636

申请日期：2004.09.30

申请公布日期：2008.06.11

申请人：

赫孚孟拉罗股份公司

发明人：吉尔珍伟曲曼;汤玛士强安纳士伍特林

分类号：C07D487/04(2006.01);A61K31/519(2006.01);A61P25/00(2006.01)

主分类号：C07D487/04(2006.01)

代理人：陈长文台北市松山区敦化北路201号7楼

地址：瑞士

摘要：本发明有关式I之新颖唑并-及咪唑并-嘧啶衍生物:其中A、D、E、L、M、Q、R1、R2及R3如说明书及申请专利范围之定义,及有关其制备方法、含该衍生物之医药组合物及其用以预防及治疗疾病之用途。

主权项：1.一种式I化合物, 其中 A为=C(R4)-, D为=C(R5)-, E为=C(R6)-, 或A、D及E之一为=N-, L为=N-或=C(H)-, 当L为=N-,M为=C(R7)-,或当L为=C(H)-时,M为=N-, Q为CF3或CHF2, R1为-CN、未取代之啶基、经(C1-C4)-烷基或经(C1-C4 )烷醇基取代之啶基或为对应之啶-N-氧化物, R2为氢、卤素、(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷基, R3为氢、卤素、(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷基, R4为氢、卤素、未取代之(C1-C4)-烷基或经氟取代之 (C1-C4)-烷基、未取代之(C1-C4)-烷氧基或经氟取代之 (C1-C4)-烷氧基、未取代之(C3-C6)-环烷基或经氟取代之(C3-C6)-环烷基, R5为氢、卤素、未取代之(C1-C4)-烷基或经氟取代之 (C1-C4)-烷基、未取代之(C3-C6)-环烷基或经氟取代之 (C3-C6)-环烷基, R6为氢或卤素,及 R7为氢、未取代之(C1-C4)-烷基或经CN取代之(C1-C4)- 烷基、未取代之(C3-C6)-环烷基或经CN取代之(C3-C6)- 环烷基, 但条件为当A为=C(R4)-、D为=C(H)-、E为=C(H)-、L为=N- 、R1为-CN、R2为氢、R3为氢,且(a)M为=C(H)-时,R4不为氢、氯或甲氧基;或(b)M为=C(CH3)-时,R4不为氢, 及其医药可接受性加成盐。 2.如请求项1之化合物,其中: A为=C(R4)-, D为=C(R5)-, E为=C(R6)-, 或A、D及E之一为=N-, L为=N-或=C(H)-, 当L为=N-,M为=C(R7)-,或当L为=C(H)-时,M为=N-, Q为CF3, R1为-CN、未取代之啶基、经(C1-C4)-烷基取代之啶基或为对应之啶-N-氧化物, R2为氢、卤素、(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷基, R3为氢、卤素、(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷基, R4为氢、卤素、未取代之(C1-C4)-烷基或经氟取代之 (C1-C4)-烷基、未取代之(C1-C4)-烷氧基或经氟取代之 (C1-C4)-烷氧基、未取代之(C3-C6)-环烷基或经氟取代之(C3-C6)-环烷基, R5为氢、卤素、未取代之(C1-C4)-烷基或经氟取代之 (C1-C4)-烷基、未取代之(C3-C6)-环烷基或经氟取代之 (C3-C6)-环烷基, R6为氢或卤素,及 R7为氢、未取代之(C1-C4)-烷基或经CN取代之(C1-C4)- 烷基、未取代之(C3-C6)-环烷基或经CN取代之(C3-C6)- 环烷基, 但条件为当A为=C(R4)-、D为=C(H)-、E为=C(H)-、L为=N- 、R1为-CN、R2为氢、R3为氢,且(a)M为=C(H)-时,R4不为氢、氯或甲氧基;或(b)M为=C(CH3)-时,R4不为氢, 及其医药可接受性加成盐。 3.如请求项1之化合物,其中A为=C(R4)-,其中R4为氢、卤素、未取代之(C1-C4)-烷基或经氟取代之(C1-C4)-烷基、未取代之(C1-C4)-烷氧基或经氟取代之(C1-C4)-烷氧基、未取代之(C3-C6)-环烷基或经氟取代之(C3-C6)- 环烷基。 4.如请求项1之化合物,其中D为=C(R5)-,其中R5为氢、卤素、未取代之(C1-C4)-烷基或经氟取代之(C1-C4)-烷基、未取代之(C3-C6)-环烷基或经氟取代之(C3-C6)-环烷基。 5.如请求项1之化合物,其中E为=C(R6)-,其中R6为氢或卤素。 6.如请求项1之化合物,其中L为=N-。 7.如请求项1之化合物,其中L为=C(H)-。 8.如请求项1之化合物,其中M为=C(R7)-,其中R7为氢、未取代之(C1-C4)-烷基或经CN取代之(C1-C4)-烷基、未取代之(C3-C6)-环烷基或经CN取代之(C3-C6)-环烷基。 9.如请求项8之化合物,其中R7为氢。 10.如请求项8之化合物,其中R7为未取代之(C1-C4)-烷基或经CN取代之(C1-C4)-烷基。 11.如请求项1之化合物,其中R1为-CN。 12.如请求项1之化合物,其中R1为未取代之啶基、经(C1-C4)-烷基取代之啶基或为对应之啶-N-氧化物。 13.如请求项1之化合物,其中: A为=C(R4)-,其中R4为氢、卤素、未取代之(C1-C4)-烷基或经氟取代之(C1-C4)-烷基、未取代之(C1-C4)-烷氧基或经氟取代之(C1-C4)-烷氧基、未取代之(C3-C6)-环烷基或经氟取代之(C3-C6)-环烷基; D为=C(R5)-,其中R5为氢、卤素、未取代之(C1-C4)-烷基或经氟取代之(C1-C4)-烷基、未取代之(C3-C6)-环烷基或经氟取代之(C3-C6)-环烷基; E为=C(R6)-,其中R6为氢或卤素; L为=N-或=C(H)-; 当L为=N-,M为=C(R7)-,其中R7为氢、未取代之(C1-C4)-烷基或经CN取代之(C1-C4)-烷基、未取代之(C3-C6)-环烷基或经CN取代之(C3-C6)-环烷基;或当L为=C(H)-,M为=N-; R1为-CN、未取代之啶基、经(C1-C4)-烷基取代之啶基或为对应之啶-N-氧化物; R2为氢、卤素、(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷基; R3为氢、卤素、(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷基; 但条件为当A为=C(R4)-、D为=C(H)-、E为=C(H)-、L为=N- 、R1为-CN、R2为氢、R3为氢,且(a)M为=C(H)-时,R4不为氢、氯或甲氧基;或(b)M为=C(CH3)-时,R4不为氢。 14.如请求项1之化合物,其中: A为=C(R4)-,其中R4为氢、卤素、未取代之(C1-C4)-烷基或经氟取代之(C1-C4)-烷基、未取代之(C1-C4)-烷氧基或经氟取代之(C1-C4)-烷氧基、未取代之(C3-C6)-环烷基或经氟取代之(C3-C6)-环烷基; D为=C(R5)-,其中R5为氢、卤素、未取代之(C1-C4)-烷基或经氟取代之(C1-C4)-烷基、未取代之(C3-C6)-环烷基或经氟取代之(C3-C6)-环烷基; E为=C(R6)-,其中R6为氢或卤素; L为=N-; M为=C(R7)-,其中R7为氢、未取代之(C1-C4)-烷基或经CN 取代之(C1-C4)-烷基、未取代之(C3-C6)-环烷基或经CN 取代之(C3-C6)-环烷基; R1为-CN、未取代之啶基、经(C1-C4)-烷基取代之啶基或为对应之啶-N-氧化物; R2为氢、卤素或(C1-C4)-烷基; R3为氢、卤素或(C1-C4)-烷基; 但条件为当A为=C(R4)-、D为=C(H)-、E为=C(H)-、L为=N- 、R1为-CN、R2为氢、R3为氢,且(a)M为=C(H)-时,R4不为氢、氯或甲氧基;或(b)M为=C(CH3)-时,R4不为氢。 15.如请求项1之化合物,其中: A为=C(R4)-,其中R4为氢、卤素、未取代之(C1-C4)-烷基或经氟取代之(C1-C4)-烷基、未取代之(C1-C4)-烷氧基或经氟取代之(C1-C4)-烷氧基、未取代之(C3-C6)-环烷基或经氟取代之(C3-C6)-环烷基; D为=C(R5)-,其中R5为氢、卤素、未取代之(C1-C4)-烷基或经氟取代之(C1-C4)-烷基、未取代之(C3-C6)-环烷基或经氟取代之(C3-C6)-环烷基; E为=C(R6)-,其中R6为氢或卤素; L为=N-; M为=C(R7)-,其中R7为氢、未取代之(C1-C4)-烷基或经CN 取代之(C1-C4)-烷基、未取代之(C3-C6)-环烷基或经氟取代之(C3-C6)-环烷基; R1为-CN; R2为氢、卤素或(C1-C4)-烷基; R3为氢、卤素或(C1-C4)-烷基; 但条件为当A为=C(R4)-、D为=C(H)-、E为=C(H)-、L为=N- 、R1为-CN、R2为氢、R3为氢,且(a)M为=C(H)-时,R4不为氢、氯或甲氧基;或(b)M为=C(CH3)-时,R4不为氢。 16.如请求项1之化合物,其中: A为=C(R4)-,其中R4为氢、卤素、未取代之(C1-C4)-烷基或经氟取代之(C1-C4)-烷基、未取代之(C1-C4)-烷氧基或经氟取代之(C1-C4)-烷氧基; D为=C(R5)-,其中R5为氢、卤素、未取代之(C1-C4)-烷基或经氟取代之(C1-C4)-烷基; E为=C(R6)-,其中R6为氢或卤素; L为=N-; M为=C(R7)-,其中R7为氢、未取代之(C1-C4)-烷基或经CN 取代之(C1-C4)-烷基; R1为-CN;及 R2及R3为氢, 但条件为当A为=C(R4)-、D为=C(H)-、E为=C(H)-、L为=N- 、R1为-CN、R2为氢、R3为氢,且M为=C(H)-时,R4不为氢、氯或甲氧基。 17.如请求项1之化合物,其中: A为=C(R4)-,其中R4为氢、卤素、未取代之(C1-C4)-烷基或经氟取代之(C1-C4)-烷基、未取代之(C1-C4)-烷氧基或经氟取代之(C1-C4)-烷氧基; D为=C(R5)-,其中R5为氢、卤素、未取代之(C1-C4)-烷基或经氟取代之(C1-C4)-烷基; E为=C(R6)-,其中R6为氢或卤素; L为=N-; M为=C(R7)-,其中R7为氢; R1为-CN;及 R2及R3为氢, 但条件为当A为=C(R4)-、D为=C(H)-、E为=C(H)-、L为=N- 、R1为-CN、R2为氢、R3为氢,且M为=C(H)-时,R4不为氢、氯或甲氧基。 18.如请求项1之化合物,其中: A为=C(R4)-,其中R4为氢、卤素、未取代之(C1-C4)-烷基或经氟取代之(C1-C4)-烷基、未取代之(C1-C4)-烷氧基或经氟取代之(C1-C4)-烷氧基; D为=C(R5)-,其中R5为氢、卤素、未取代之(C1-C4)-烷基或经氟取代之(C1-C4)-烷基; E为=C(R6)-,其中R6为氢; L为=N-; M为=C(R7)-,其中R7为氢; R1为-CN;及 R2及R3为氢, 但条件为当A为=C(R4)-、D为=C(H)-、E为=C(H)-、L为=N- 、R1为-CN、R2为氢、R3为氢,且M为=C(H)-时,R4不为氢、氯或甲氧基。 19.如请求项1之化合物,其中: A为=C(R4)-,其中R4为氢、Cl、F、甲基或三氟甲基或2- 三氟乙氧基; D为=C(R5)-,其中R5为氢、Cl、F、甲基或三氟甲基; E为=C(R6)-,其中R6为氢; L为=N-; M为=C(R7)-,其中R7为氢; R1为-CN;及 R2及R3为氢, 但条件为当A为=C(R4)-、D为=C(H)-、E为=C(H)-、L为=N- 、R1为-CN、R2为氢、R3为氢,且M为=C(H)-时,R4不为氢、氯或甲氧基。 20.如请求项1之化合物,其中: A为=C(R4)-,其中R4为氢、卤素、未取代之(C1-C4)-烷基或经氟取代之(C1-C4)-烷基、未取代之(C1-C4)-烷氧基或经氟取代之(C1-C4)-烷氧基; D为=C(R5)-,其中R5为氢、卤素、未取代之(C1-C4)-烷基或经氟取代之(C1-C4)-烷基; E为=C(R6)-,其中R6为氢或卤素; L为=N-; M为=C(R7)-,其中R7为未取代之(C1-C4)-烷基或经CN取代之(C1-C4)-烷基; R1为-CN;及 R2及R3为氢, 但条件为当A为=C(R4)-、D为=C(H)-、E为=C(H)-、L为=N- 、R1为-CN、R2为氢、R3为氢,且M为=C(CH3)-时,R4不为氢。 21.如请求项1之化合物,其中: A为=C(R4)-,其中R4为氢、卤素、未取代之(C1-C4)-烷基或经氟取代之(C1-C4)-烷基、未取代之(C1-C4)-烷氧基或经氟取代之(C1-C4)-烷氧基; D为=C(R5)-,其中R5为氢、卤素、未取代之(C1-C4)-烷基或经氟取代之(C1-C4)-烷基; E为=C(R6)-,其中R6为氢或卤素; L为=N-; M为=C(R7)-,其中R7为氢、未取代之(C1-C4)-烷基或经CN 取代之(C1-C4)-烷基; R1为未取代之啶基、经(C1-C4)-烷基取代之啶基或对应之啶-N-氧化物, R2为氢、卤素或(C1-C4)-烷基;及 R3为氢、卤素或(C1-C4)-烷基。 22.如请求项1之化合物,其中: A为=C(R4)-,其中R4为氢、卤素、未取代之(C1-C4)-烷基或经氟取代之(C1-C4)-烷基、未取代之(C1-C4)-烷氧基或经氟取代之(C1-C4)-烷氧基; D为=C(R5)-,其中R5为氢、卤素、未取代之(C1-C4)-烷基或经氟取代之(C1-C4)-烷基; E为=C(R6)-,其中R6为氢或卤素; L为=N-; M为=C(R7)-,其中R7为氢; R1为未取代之啶基、经(C1-C4)-烷基取代之啶基或对应之啶-N-氧化物; R2及R3为氢。 23.如请求项1之化合物,其中: A为=C(R4)-,其中R4为氢、卤素、经氟取代之(C1-C4)-烷基、未取代之(C1-C4)-烷氧基; D为=C(R5)-,其中R5为氢、卤素、未取代之(C1-C4)-烷基或经氟取代之(C1-C4)-烷基; E为=C(R6)-,其中R6为氢或卤素; L为=N-; M为=C(R7)-,其中R7为氢; R1为未取代之啶-4-基或经(C1-C4)烷基取代之啶- 4-基; R2及R3为氢。 24.如请求项1之化合物,其中: A为=C(R4)-,其中R4为经氟取代之(C1-C4)-烷基; D为=C(R5)-,其中R5为氢、卤素、未取代之(C1-C4)-烷基或经氟取代之(C1-C4)-烷基; E为=C(R6)-,其中R6为氢; L为=N-; M为=C(R7)-,其中R7为氢; R1为未取代之啶-4-基或经(C1-C4)-烷基取代之啶 -4-基; R2及R3为氢。 25.如请求项1之化合物,其中: A为=C(R4)-,其中R4为氢、卤素、未取代之(C1-C4)-烷基或经氟取代之(C1-C4)-烷基、未取代之(C1-C4)-烷氧基或经氟取代之(C1-C4)-烷氧基; D为=C(R5)-,其中R5为氢、卤素、未取代之(C1-C4)-烷基或经氟取代之(C1-C4)-烷基; E为=C(R6)-,其中R6为氢或卤素; L为=C(H)-; M为=N-; R1为-CN、未取代之啶基、经(C1-C4)-烷基取代之啶基或对应之啶-N-氧化物; R2为氢、卤素或(C1-C4)-烷基;及 R3为氢、卤素或(C1-C4)-烷基。 26.一种制备如请求项1之式I化合物之方法,包括使式II化合物: 其中 A为=C(R4)-,其中R4为氢、卤素、未取代之(C1-C4)-烷基或经氟取代之(C1-C4)-烷基、未取代之(C1-C4)-烷氧基或经氟取代之(C1-C4)-烷氧基、未取代之(C3-C6)-环烷基或经氟取代之(C3-C6)-环烷基; D为=C(R5)-,其中R5为氢、卤素、未取代之(C1-C4)-烷基或经氟取代之(C1-C4)-烷基、未取代之(C3-C6)-环烷基或经氟取代之(C3-C6)-环烷基; E为=C(R6)-,其中R6为氢或卤素; 或A、D及E之一为=N-, R2为氢、卤素、(C1-C4)-烷基或(C3-C6)环烷基;及 R2为氢、卤素、(C1-C4)-烷基或(C3-C6)环烷基,与式III 化合物反应: 其中 L为=N-或=C(H)-; 当L为=N-,M为=C(R7)-,或当L为=C(H)-时,M为=N-, R1为-CN、未取代之啶基、经(C1-C4)-烷基或为对应之啶-N-氧化物,及 R7为氢、未取代之(C1-C4)-烷基或经CN取代之(C1-C4)- 烷基、未取代之(C3-C6)-环烷基或经CN取代之(C3-C6)- 环烷基。 27.如请求项1之化合物,系作为代谢营养榖胺酸酯受体拮抗剂。 28.一种用以治疗或预防由代谢营养榖胺酸酯受体活化引起之疾病及病况之医药组合物,其包括如请求项1之化合物以及载剂。 29.一种如请求项1之化合物之用途,系用以制造用以治疗或预防由代谢营养榖胺酸酯受体活化引起之疾病及病况之医药。 30.如请求项29之用途,其中该疾病系选自急性及/或慢性神经障碍包含精神病、精神分裂症、阿兹海默氏疾病(Alzheimer's)、认知障碍及记忆缺乏包含轻微认知受损、年龄相关之认知退化、脉管性痴呆、帕金森氏疾病(Parkinsons's)、与抑郁或焦虑有关之记忆受损、道氏(Down's)徵候群、中风、外伤性脑损伤及注意力缺乏障害、因旁通手术或移植引起之受限制脑功能、对脑部之不良血液供应、脊髓损伤、头部损伤、因怀孕引起之缺氧、心动停止及低血糖症、急性及慢性疼痛、亨丁顿氏( Huntington's)舞蹈症、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、因AIDS 引起之痴呆、眼部损伤、视网膜病、特发性帕金森氏症候群或因药物引起之帕金森氏症候群肌肉痉挛、抽搐、偏头痛、尿失禁、尼古丁上瘾、偶发性精神病、鸦片上瘾、焦虑、呕吐、运动困难及抑郁所组成之群组。