间－胍基、脲基、硫脲基或氮杂环氨基苯甲酸衍生物用作整合素拮抗剂,申请号CN96197911.9-传众专利搜索

间－胍基、脲基、硫脲基或氮杂环氨基苯甲酸衍生物用作整合素拮抗剂

申请公布号：CN1085980C

申请号：CN96197911.9

申请日期：1996.08.27

申请公布日期：2002.06.05

申请人：

G·D·瑟尔公司

发明人：P·G·卢明斯基;M·克拉雷;P·W·科林斯;B·N·德塞;R·J·林马克;J·G·里科;T·E·罗杰斯;M·A·卢瑟尔

分类号：C07D213/55;A61K31/44;C07C279/18;A61K31/155;A61K31/36;C07D405/10;A61K31/395;C07D223/12;C07D401/14;C07D207/16;C07C275/28;A61K31/17;C07D401/10;C07D317/30

主分类号：C07D213/55

代理机构：

中国专利代理(香港)有限公司

代理人：张元忠;温宏艳

地址：美国伊利诺伊州

摘要：本发明涉及一类式I表示的化合物及其药用盐、其药用组合物，以及用这些化合物和组合物作为αvβ3拮抗剂的方法。

主权项：1.下式的化合物或其药用盐：<img file="C9619791100021.GIF" wi="999" he="328" />式中A是<img file="C9619791100022.GIF" wi="283" he="197" />其中Y1是选自N-R2、O和S；R2选自如下基团：氢；C1-C10烷基；芳基；羟基；C1-C10烷氧基；氰基；硝基；氨基；C2-C6链烯基；C2-C6链炔基；氨酰基；C1-C10烷羰基；芳羰基；C1-C10烷氧羰基；芳氧羰基；C1-C10卤烷羰基；C1-C10卤烷氧羰基；C1-C10烷硫羰基；芳硫羰基；酰氧甲氧羰基；由如下一个或多个取代基任选取代的C1-C10烷基：C1-C10烷基；卤素；羟基；C1-C10卤烷基；氰基；硝基；羧基；氨基；C1-C10烷氧基；芳基或任选由如下一个或多个基团取代的芳基：卤素；C1-C10卤烷基；C1-C10烷基；C1-C10烷氧基；氰基；C1-C10烷磺酰基；C1-C10烷硫基；硝基；羧基；氨基；羟基；磺酸基；磺酰氨基；芳基；稠合芳基；单环杂环基；或稠合单环杂环基；任选由如下一个或多个基团取代的芳基：卤素；C1-C10卤烷基；羟基；C1-C10烷基；C1-C10烷氧基；亚甲二氧基；亚乙二氧基；氰基；硝基；C1-C10烷硫基；C1-C10烷磺酰基；磺酸基；磺酰氨基；羧基衍生物；氨基；芳基；稠合芳基；单环C4-C12杂环和苯稠合的单环C4-C12杂环；单环C4-C12杂环和任选由如下一个或多个基团取代的单环C4-C12杂环：卤素；C1-C10卤烷基；C1-C10烷基；烷氧基；氨基；硝基；羟基；羧基衍生物；氰基；C1-C10烷硫基；C1-C10烷磺酰基；磺酸基；磺酰氨基；芳基或稠合芳基；或R2与R7一起形成一个4-12元含有二氮的杂环，环上可任选地由如下一个或多个基团取代：C1-C10烷基；羟基；酮基；C1-C10烷氧基；卤素；苯基；氨基；羧基或羧酯基，以及稠合的苯基；或R2与R7一起形成一个5元杂芳环，环上可任选地由如下一个或多个基团取代：C1-C10烷基；苯基和羟基；或R2与R7一起形成一个与苯基稠合的5元杂芳环；R7当未与R2一起形成环时，其和R8独立选自如下基团：氢；C1-C10烷基；C2-C6链烯基；C2-C6链炔基；芳基C1-C6烷基；氨基；C1-C10烷胺基；羟基；C1-C10烷氧基；芳胺基；胺酰基；C1-C10烷羰基；芳羰基；C1-C10烷氧羰基；芳氧羰基；C1-C10卤烷羰基；芳氧基；C1-C10卤烷氧羰基；C1-C10烷硫羰基；芳硫羰基；酰氧甲氧羰基；C3-C8环烷基；双环烷基；芳基；酰基；苯甲酰基；任选如下一个或多个基团取代的烷基：C1-C10烷基；卤素；羟基；C1-C10卤烷基；氰基；硝基；羧基衍生物；氨基；C1-C10烷氧基；硫代；C1-C10烷硫基；磺酰基；芳基；芳基C1-C6烷基；任选如下一个或多个基团取代的芳基：卤素；C1-C10卤烷基；C1-C10烷基；C1-C10烷氧基；亚甲二氧基；亚乙二氧基；C1-C10烷硫基；C1-C10卤烷硫基；硫代；羟基；氰基；硝基；羧基衍生物；芳氧基；氨酰基；酰氨基；氨基；C1-C10烷胺基；二-C1-C10烷胺基；三氟C1-C6烷氧基；三氟甲基；磺酰基；C1-C10烷磺酰基；C1-C10卤烷磺酰基；磺酸基；磺酰胺基；芳基；稠合芳基；单环C4-C12杂环；苯稠合单环C4-C12杂环；任选如下一个或多个基团取代的芳基：卤素；C1-C10卤烷基；C1-C10烷基；C1-C10烷氧基；亚甲二氧基；亚乙二氧基；C1-C10烷硫基；C1-C10卤烷硫基；硫代；羟基；氰基；硝基；羧基衍生物；芳氧基；氨酰基；酰胺基；氨基；C1-C10烷胺基；二-C1-C10烷胺基；三氟C1-C6烷氧基；三氟甲磺酰基；C1-C10烷磺酰基；磺酸基；磺酰氨基；芳基；稠合芳基；单环C4-C12杂环或苯稠合单环C4-C12杂环；任选如下一个或多个基团取代的单环C4-C12杂环基：卤素；C1-C10卤烷基；C1-C10烷基；C1-C10烷氧基；芳氧基；氨基；硝基；羟基；羧基衍生物；氰基；C1-C10烷硫基；C1-C10烷磺酰基；芳基；稠合芳基；单环C4-C12和双环杂环C6-C12烷基；SO2R10，其中R10选自如下基团：C1-C10烷基；芳基和单环C4-C12杂环；这些基团又可任选地被如下一个或多个基团取代：卤素；C1-C10卤烷基；C1-C10烷基；C1-C10烷氧基；氰基；硝基；氨基；酰氨基；三氟C1-C10烷基；氨酰基；C1-C10烷胺磺酰基；C1-C10烷磺酰基；C1-C10烷磺酰氨基；C1-C10烷胺基；二-C1-C10烷胺基；三氟甲硫基；三氟C1-C6烷氧基；三氟甲磺酰基；芳基；芳氧基；巯基；C1-C10烷硫基和单环C4-C12杂环，以及<img file="C9619791100041.GIF" wi="231" he="109" />，式中R10的定义同上；或NR7和R8一起形成4-12元含有一个氮的单环或双环杂环，并任选地被选自如下的一个或多个基团取代：C1-C10烷基；羧基衍生物；芳基；或羟基；其中该环可任选地含有选自如下的杂原子：O、N和S；R5选自如下的基团：氢；C1-C10烷基；C2-C6链烯基；C2-C6链炔基；苄基和苯乙基，或A是<img file="C9619791100042.GIF" wi="317" he="206" />式中Y2选自如下的一个基团：C1-C10烷基；C3-C8环烷基；C6-C12双环烷基；芳基；单环C4-C12杂环；任选地被芳基取代的C1-C10烷基，该芳基也可任选地被如下的一个或多个基团取代：卤素；C1-C10卤烷基；C1-C10烷基；硝基；羟基；C1-C10烷氧基；芳氧基；芳基或稠合芳基；芳基可任选地被如下一个或多个基团取代：卤素；C1-C10卤烷基；羟基；C1-C10烷氧基；芳氧基；芳基；稠合芳基；硝基；亚甲二氧基、亚乙二氧基；或C1-C10烷基；C2-C6链烯基；C2-C6链炔基；-S-R9和-O-R9，式中R9选自如下基团：氢；C1-C10烷基；芳基C1-C6烷基；芳基；C2-C6链烯基；和C2-C6链炔基；或R9与R7一起形成一个4-12元含有一个氮和一个硫或一个氧原子的杂环，环上可任选地被如下基团取代：C1-C10烷基；羟基；酮基；苯基；羧基或羧酯基；和稠合苯基；或R9与R7一起形成噻唑；噁唑；苯并噁唑；或苯并噻唑；和R5与R7的定义同前；或当Y2是碳时，其与R7一起形成4-12元含有一个氮原子的杂环，环上可任选地被如下基团取代：C1-C10烷基；芳基或羟基；或A是<img file="C9619791100051.GIF" wi="287" he="198" />式中R2与R7一起形成5-8元含有两个氮原子的杂环，环上任选地被如下一个或多个基团取代：C1-C10烷基；羟基；酮基；苯基，或羧基衍生物；R8选自如下基团：C1-C10烷羰基；芳羰基；C1-C10烷氧羰基；芳氧羰基；C1-C10卤烷羰基；C1-C10卤烷氧羰基；C1-C10烷硫羰基；芳硫羰基；或酰氧甲氧羰基；R5的定义同前；或A是<img file="C9619791100052.GIF" wi="284" he="265" />式中R2与R7一起形成5-8元含有两个氮原子的杂环，环上任选地被羟基、酮基、苯基或C1-C10烷基取代；两个R8选自如下的基团：C1-C10烷羰基；芳羰基；C1-C10烷氧羰基；芳氧羰基；C1-C10卤烷羰基；C1-C10卤烷氧羰基；C1-C10烷硫羰基；芳硫羰基；和酰氧甲氧羰基；Z1是一个或多个如下基团：氢；C1-C10烷基；羟基；C1-C10烷氧基；芳氧基；卤素；C1-C10卤烷基；C1-C10卤烷氧基；硝基；氨基；C1-C10烷胺基；酰氨基；二-C1-C10烷胺基；氰基；C1-C10烷硫基；C1-C10烷磺酰基；羧基衍生物；三卤乙酰胺基；乙酰胺基；芳基，稠合芳基；C3-C8环烷基；巯基；单环C4-C12杂环；苯稠合单环C4-C12杂环；和A，A的定义同前；V选自如下基团：-N-(R6)-，式中R6选自如下一个基团：氢；C1-C10烷基；C3-C8环烷基；芳基C1-C6烷基；芳基和单环C4-C12杂环；或R6与Y一起形成一个4-12元含有一个氮原子的杂环；Y，Y3，Z和Z3可独立地选自如下基团：氢；C1-C10烷基；芳基和C3-C8环烷基；或Y与Z一起形成环烷基；或Y3与Z3一起形成C3-C8环烷基；n是整数1、2或3；t是整数0、1或2；p是整数0、1、2或3；R是X-R3，式中X选自如下基团：氧，硫和NR4，式中R3和R4可独立地选自如下基团：氢；C1-C10烷基；C2-C6链烯基；C2-C6链炔基；C1-C10卤烷基；芳基；芳基C1-C6烷基；糖基；甾类基团；聚烷基醚；C1-C10烷胺酰基；烷基N，N-二-C1-C10烷基胺酰基；三甲基乙酰氧甲基；在游离酸的情况下，所有其药用盐；R1选自如下基团：氢；C1-C10烷基；C2-C6链烯基；C2-C6链炔基；芳基；羧基衍生物；C1-C10卤烷基；单环C4-C12杂环；可任意地被如下基团取代的单环C4-C12杂环：C1-C10烷基；卤素，C1-C10卤烷基；氰基；羟基；芳基；稠合芳基；硝基；C1-C10烷氧基；芳氧基；C1-C10烷磺酰基；芳磺酰基；磺酰胺基；巯基；C1-C10烷硫基；羧基衍生物，氨基；胺酰基；可任意地被一个或多个如下基团取代的C1-C10烷基：卤素；C1-C10卤烷基；羟基；C1-C10烷氧基；芳氧基；巯基；C1-C10烷硫基；C2-C6链炔基；C2-C6链烯基；C1-C10烷基；芳硫基；C1-C10烷亚砜基；C1-C10烷磺酰基；芳亚砜基；芳磺酰基；氰基；硝基；氨基；C1-C10烷基氨基；二-C1-C10烷基氨基；C1-C10烷磺酰胺基；芳磺酰胺基；酰胺基；羧基衍生物；磺酰胺基；磺酸基；膦酸衍生物；次膦酸衍生物；芳基；芳硫基；芳亚砜基；或芳砜基；这些基团的芳环上可任意地被如下基团取代：卤素；C1-C10烷基；C1-C10卤烷基；氰基；硝基；羟基；羧基衍生物；C1-C10烷氧基；芳氧基；氨基；C1-C10烷氨基；二-C1-C10烷氨基；胺酰基；芳基，稠合芳基；单环C4-C12杂环和苯稠合单环C4-C12杂环；单环C4-C12杂环硫基、单环C4-C12杂环亚砜；单环C4-C12杂环砜；环上可任意被如下基团取代：卤素；C1-C10卤烷基；硝基；羟基；C1-C10烷氧基；稠合芳基或C1-C10烷基；C1-C10烷羰基；C1-C10卤烷羰基和芳羰基；任意地被一个或多个如下基团取代的芳基：卤素；C1-C10卤烷基；C1-C10烷基；C1-C10烷氧基；芳氧基；亚甲二氧基、亚乙二氧基；C1-C10烷硫基；C1-C10卤烷硫基；硫代；羟基；氰基；硝基；酰氧基；羧酸衍生物；羧基-C1-C10烷氧基；胺酰基；酰胺基；氨基；C1-C10烷基氨基；二-C1-C10烷基氨基；三氟C1-C6烷氧基；三氟甲基磺酰基；C1-C10烷磺酰基；磺酸基；磺酰胺基；芳基；稠合芳基；单环C4-C12杂环和苯稠合单环C4-C12杂环；<img file="C9619791100071.GIF" wi="419" he="194" />式中R7和R8的定义同前，并且它们共同与氮组成一个氨基酸；和R11选自如下基团：氢；C1-C10烷基；芳基C1-C6烷基；C2-C6链烯基；C2-C6链炔基；C1-C10卤烷基或卤C2-C6炔基；或R11和Y一起组成含有一个氮的4-12元环。